烟酸凝胶骨架缓释片的处方工艺研究
烟酸(Nicotinicacid,Niacin)是维生素B类物质,大剂量时具有全面的调脂作用,是现有的治疗心脑血管疾病药物中综合评价较为安全有效的一种药物。但烟酸同时具有的以下临床副作用如易激动、皮肤潮红、瘙痒和胃肠反应,严重限制了烟酸的应用[1]。基于此,笔者将烟酸设计成凝胶骨架缓释片,该类制剂因缓慢释药可以**药物作用时间,维持平稳的有效治疗浓度,减少给药次数;同时缓慢释药能够减轻毒副作用,降低由于血药浓度迅速升高而带来的不良反应,*终有利于药物疗效的发挥[2]。本文着重报道对其处方工艺进行的研究。
1材料
11仪器
UV-9100紫外分光光度计(北京瑞利分析仪器公司);重型单冲压片机(上海制药机修三厂);ZRD6-B型药物溶出度仪、78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);LC-6A高效液相色谱仪(日本岛津公司)。
12试药
羟丙基甲基纤维素(HPMC,型号分别为K15M、E15-LV,上海Colorcon公司);烟酸原料及对照品(天津中瑞药业有限公司,批号:200309121,纯度:9919%);乳糖(齐齐哈尔市精工化学厂);磷酸氢钙(山东恒佳药化有限公司);烟酸凝胶骨架缓释片(佳木斯大学第*附属医院自制,规格:每片200mg,批号:040106、040107、040108);烟酸胶囊(哈尔滨华雨制药有限公司,规格:每粒100mg,批号:20070406)。
2方法与结果
21烟酸凝胶骨架缓释片制备方法
将原、辅料分别粉碎过80目筛,称取处方量烟酸及HPMC等其它辅料,采用等量递加法将原料与各种辅料初步混合,再用对流法及过筛法混匀,加入10%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇溶液为黏合剂制软材,过20目筛制粒,于50～60°C干燥2h,过18目筛整粒,干颗粒中加入0.8%硬脂酸镁,混匀,用φ8mm浅凹冲模于单冲压片机上压片,控制片剂硬度在4.0～6.0kg•cm-2,即得烟酸凝胶骨架缓释片。
22正交试验设计
在单因素考察的基础上确定了进行正交试验的影响因素及因素水平,选择对药物释放影响较大的3个因素即HPMC(K15M)、磷酸氢钙(CaHPO4•2H2O)、HPMC(E15-LV)的处方用量作为影响因素,每个因素分取3水平,以乳糖为填充剂使片重保持恒定。根据L9(34)正交表确定处方组成,按照制备工艺制备凝胶骨架片,片重、压力、片径均保持不变。正交试验的具体因素和水平见表1。
对2、4、12h的体外累积释放百分率(Q)进行评分,再将评分结果进行加权相加后得出总分,*后采用直观分析的方法,对正交试验结果进行分析。本文中将各点的权重均定为1,各点的评分标准如下:2h的Q(Q2)为40%,4h的Q(Q4)为60%,8h的Q(Q8)为90%。综合评分计算公式[3]如下:
yi=|Q2—40%|×1+|Q4—60%|×1+|Q8—90%|×1
以评分值*低者为*优,表明释放量与所定的标准*接近。正交设计试验结果见表2。
由表2可知,各因素对指标影响的大小次序为C>A>B,各因素的*佳组合为A1B2C3,即HPMCK15M为4%,磷酸氢钙为25%,HPMCE15-LV为40%。
23烟酸凝胶骨架缓释片体外释放度试验
231分析方法的建立。色谱条件:色谱柱为HypersilODS
C18(200mm×4.6mm,5μm),流动相为甲醇-水(99∶1),流速为0.8mL•min-1,柱温为20℃,紫外检测波长为264nm,进样量为20μL。方法学考察结果如下:以峰面积(A)为纵坐标,浓度(C)为横坐标,得回归方程A=3415.5C+325.8(r=0.9996)。结果,烟酸检测浓度线性范围为25～150μg•mL-1。日内RSD=1.24%,日间RSD=1.67%,平均回收率为101.73%(RSD=1.50%)。烟酸对照品及烟酸凝胶骨架缓释片样品专属性考察色谱见图1。
由图1可见,烟酸的保留时间在14min左右,处方中的辅料在此色谱条件下不干扰主药的测定。
232烟酸凝胶骨架缓释片体外释放度。37℃下,取烟酸凝
胶骨架缓释片及烟酸胶囊分别装于转篮中,置于900mL蒸馏水中,转速为100r•min-1,在10、20、30、40、50、60min时分别取样,0.22μm微孔滤膜滤过,得供试品溶液;取20μL按“231”项下色谱条件进样分析,记录峰面积,计算烟酸的Q值。2种制剂体外释药曲线见图2。
图2结果表明,烟酸凝胶骨架缓释片体外可持续12h释药,而市售胶囊约在1h时即释药完毕。
24烟酸凝胶骨架缓释片体外释放验证试验
241释放均一性。取按*优化处方制备的同一批缓释片6片,平行操作测定并计算其Q值,进行释放均一性考察。结果表明,烟酸凝胶骨架缓释片批内释放均一性良好。6批样品体外释药曲线见图3。
242工艺重现性。按*优化处方制备3批缓释片,分别测定并计算Q值。结果表明,批间重现性良好。3批样品体外释药曲线见图4。
3讨论
以亲水性聚合物为骨架材料制成的片剂称之为亲水凝胶骨架片。此类片剂口服后遇消化液发生水化作用生成凝胶,通过凝胶的屏障作用可控制药物的释放速度。与其它类型的缓控释剂型相比,亲水凝胶骨架片具有生产工艺简单、调试方法较多、安全性高等显著特点[4]。经过几十年的研究,亲水凝胶骨架片缓释技术已得到了充分的发展,本文采用的骨架材料HPMC是应用较多的一种亲水凝胶骨架材料,其水化速度快,与水接触后,聚合物可在几分钟内迅速形成凝胶层,从而阻滞药物的释放。处方中的磷酸氢钙不仅是填充剂,且具有增溶作用,另也在调控药物释放中发挥重要作用。
责任编辑：小徐 WWW.1168.TV 2010-5-6 9:54:38
1材料
11仪器
UV-9100紫外分光光度计(北京瑞利分析仪器公司);重型单冲压片机(上海制药机修三厂);ZRD6-B型药物溶出度仪、78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);LC-6A高效液相色谱仪(日本岛津公司)。
12试药
羟丙基甲基纤维素(HPMC,型号分别为K15M、E15-LV,上海Colorcon公司);烟酸原料及对照品(天津中瑞药业有限公司,批号:200309121,纯度:9919%);乳糖(齐齐哈尔市精工化学厂);磷酸氢钙(山东恒佳药化有限公司);烟酸凝胶骨架缓释片(佳木斯大学第*附属医院自制,规格:每片200mg,批号:040106、040107、040108);烟酸胶囊(哈尔滨华雨制药有限公司,规格:每粒100mg,批号:20070406)。
2方法与结果
21烟酸凝胶骨架缓释片制备方法
将原、辅料分别粉碎过80目筛,称取处方量烟酸及HPMC等其它辅料,采用等量递加法将原料与各种辅料初步混合,再用对流法及过筛法混匀,加入10%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇溶液为黏合剂制软材,过20目筛制粒,于50～60°C干燥2h,过18目筛整粒,干颗粒中加入0.8%硬脂酸镁,混匀,用φ8mm浅凹冲模于单冲压片机上压片,控制片剂硬度在4.0～6.0kg•cm-2,即得烟酸凝胶骨架缓释片。
22正交试验设计
在单因素考察的基础上确定了进行正交试验的影响因素及因素水平,选择对药物释放影响较大的3个因素即HPMC(K15M)、磷酸氢钙(CaHPO4•2H2O)、HPMC(E15-LV)的处方用量作为影响因素,每个因素分取3水平,以乳糖为填充剂使片重保持恒定。根据L9(34)正交表确定处方组成,按照制备工艺制备凝胶骨架片,片重、压力、片径均保持不变。正交试验的具体因素和水平见表1。
对2、4、12h的体外累积释放百分率(Q)进行评分,再将评分结果进行加权相加后得出总分,*后采用直观分析的方法,对正交试验结果进行分析。本文中将各点的权重均定为1,各点的评分标准如下:2h的Q(Q2)为40%,4h的Q(Q4)为60%,8h的Q(Q8)为90%。综合评分计算公式[3]如下:
yi=|Q2—40%|×1+|Q4—60%|×1+|Q8—90%|×1
以评分值*低者为*优,表明释放量与所定的标准*接近。正交设计试验结果见表2。
由表2可知,各因素对指标影响的大小次序为C>A>B,各因素的*佳组合为A1B2C3,即HPMCK15M为4%,磷酸氢钙为25%,HPMCE15-LV为40%。
23烟酸凝胶骨架缓释片体外释放度试验
231分析方法的建立。色谱条件:色谱柱为HypersilODS
C18(200mm×4.6mm,5μm),流动相为甲醇-水(99∶1),流速为0.8mL•min-1,柱温为20℃,紫外检测波长为264nm,进样量为20μL。方法学考察结果如下:以峰面积(A)为纵坐标,浓度(C)为横坐标,得回归方程A=3415.5C+325.8(r=0.9996)。结果,烟酸检测浓度线性范围为25～150μg•mL-1。日内RSD=1.24%,日间RSD=1.67%,平均回收率为101.73%(RSD=1.50%)。烟酸对照品及烟酸凝胶骨架缓释片样品专属性考察色谱见图1。
由图1可见,烟酸的保留时间在14min左右,处方中的辅料在此色谱条件下不干扰主药的测定。
232烟酸凝胶骨架缓释片体外释放度。37℃下,取烟酸凝
胶骨架缓释片及烟酸胶囊分别装于转篮中,置于900mL蒸馏水中,转速为100r•min-1,在10、20、30、40、50、60min时分别取样,0.22μm微孔滤膜滤过,得供试品溶液;取20μL按“231”项下色谱条件进样分析,记录峰面积,计算烟酸的Q值。2种制剂体外释药曲线见图2。
图2结果表明,烟酸凝胶骨架缓释片体外可持续12h释药,而市售胶囊约在1h时即释药完毕。
24烟酸凝胶骨架缓释片体外释放验证试验
241释放均一性。取按*优化处方制备的同一批缓释片6片,平行操作测定并计算其Q值,进行释放均一性考察。结果表明,烟酸凝胶骨架缓释片批内释放均一性良好。6批样品体外释药曲线见图3。
242工艺重现性。按*优化处方制备3批缓释片,分别测定并计算Q值。结果表明,批间重现性良好。3批样品体外释药曲线见图4。
3讨论
以亲水性聚合物为骨架材料制成的片剂称之为亲水凝胶骨架片。此类片剂口服后遇消化液发生水化作用生成凝胶,通过凝胶的屏障作用可控制药物的释放速度。与其它类型的缓控释剂型相比,亲水凝胶骨架片具有生产工艺简单、调试方法较多、安全性高等显著特点[4]。经过几十年的研究,亲水凝胶骨架片缓释技术已得到了充分的发展,本文采用的骨架材料HPMC是应用较多的一种亲水凝胶骨架材料,其水化速度快,与水接触后,聚合物可在几分钟内迅速形成凝胶层,从而阻滞药物的释放。处方中的磷酸氢钙不仅是填充剂,且具有增溶作用,另也在调控药物释放中发挥重要作用。
责任编辑：小徐 WWW.1168.TV 2010-5-6 9:54:38